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1.原癌组蛋白突变H3.3K27M抑制Ezh2,从而促进弥散性神经胶质瘤形成

原癌组蛋白突变H3.3K36M抑制Setd2MMSET,从而促进软骨母细胞瘤形成

对癌症病人的全基因组测序结果发现,特异的原癌组蛋白突变H3.3K27M以及H3.3K36M在对应的弥散性神经胶质瘤以及软骨母细胞瘤中的发生率分别高达60%90%。值得注意的是,这两种原癌组蛋白的突变都正好发生在组蛋白的翻译后修饰位点上,其势必对包含组蛋白修饰的表观遗传学信息产生重大的影响。长期以来,人们对原癌基因以及抑癌基因在癌症形成中的作用进行了深入的研究,然而表观遗传信息的改变是如何导致癌症形成的研究还处于起步阶段。实验室率先发现了原癌组蛋白突变H3.3K27M在弥散性神经胶质瘤以及H3.3K36M突变在软骨母细胞瘤中促进癌症形成的分子机制,并为治疗弥散性神经胶质瘤的药物研发提供了有效的药物靶点(图1

实验室将以生物化学,分子生物学,表观遗传组学以及大规模基因筛选等手段研究原癌组蛋白突变引发癌症的机理及其潜在的治疗靶点,同时进一步探索表观遗传信息在染色质中精确分布的分子机理。

1. 原癌组蛋白突变引发癌症的致病机理

遗传变异如何影响人类健康是最具挑战性的科学问题之一,其中原癌组蛋白突变诱导癌症形成的研究还处于初步探索阶段,现有的研究主要集中于探寻特异组蛋白突变在不同癌症中产生的概率及其相关性,而对于这些突变如何诱导癌症形成还知之甚少。因此,实验室将通过在不同细胞中构建特异的原癌组蛋白突变,系统性地研究组蛋白不同位点的突变以及组蛋白不同变体对癌症产生的影响。

2.筛选抗原癌组蛋白突变的药物靶点

原癌组蛋白突变在特定的癌症中发生概率极高,实验室将通过大规模基因筛选,寻找潜在的药物靶点,并且在体外细胞培养体系及小鼠模型中验证潜在的靶点。

3. 表观遗传信息在染色质中精确分布的分子机理

在细胞分裂的过程中,除了DNA序列需要被保守的复制外,表观遗传的信息也必须被精准的复制下来,从而保证细胞遗传信息的稳定。在许多癌症中,都伴随着组蛋白甲基化转移酶以及甲基化水平的改变。因此,研究组蛋白甲基化是如何在染色质中精确分布的具有极其重要的科学意义和应用价值。实验室将使用生化实验,细胞实验以及ChIP-seqRNA-seq等大规模测序手段着力研究以下两个问题:

3.1 组蛋白修饰在染色质中分布的调控

      3.2 表观遗传信息之间的相互影响